여기에 대웅제약의 '클로아트정'과 경보제약의 '경보클로피도그렐정', 일성신약의 '큐오렐정', 광동제약의 '프로빅트정', 에스피씨의 '뉴빅스정', 인트로바이오파마의 '클로메디정', 알피바이오의 '알피클로피아정', 팜젠사이언스의 '우리빅스정', 일동제약의 '트롬빅스정', 에이프로젠바이오로직스의 '에이프로젠클로피도그렐정', 미래바이오제약의 '엘피도그렐정'이 연이어 회수대열에 올랐다.
이런 빈틈을 겨냥해 국내 A제약사는 자사 클로피도그렐제제에 대한 마케팅 홍보에 나서고 있다.
자사제품의 경우 약사인하가 이뤄지지 않았으며 자사가 직접 생산해 품질에 문제가 없으며 안정적 공급이 이뤄지고 있음을 온라인 등을 통해 적극 알리고 있는 것.
여기에 보다 적극적으로 시장침투를 위해 판매대행(CSO)도 수수료 60%까지 적용한다.
또 자사 제품의 효능효과와 용법용량, 보험코드, 약가, 규격 등에 대해서는 상세로 설명했다.
먼저 해당 성분 제제는 허혈뇌졸중, 심근경색 도는 말초동맥성 질환이 있는 성인에게 죽상동맥경화성 증상의 개선이나 급성관상동맥증후군이 있는 성인에서 죽상동맥경화성 증상의 개선, 한가지 이상의 혈관성 위험인자를 가지고 있고 비타민K 길항제 투여가 적합하지 않으며 출혈위험이 낮은 심방세동에서 뇌졸중을 포함한 죽상혈전증 및 혈전색전증의 위험성 감소에 사용된다는 점을 강조했다.
규격의 경우 30정과 100정 병포장으로 공급중이라는 점도 안내했다. 해당 품목은 2022년 기준 18억원 가량 생산해 처방시장에 공급한 바 있다.
한편 클로피도그렐황산수소염 성분 제제는 현재 57품목이 허가받아 공급중이었으나 이번 불순물 이슈로 25개사 25품목이 일제히 회수됨에 따라 A제약사와 같이 그 공백을 대체하기 위한 일선 제약사들이 시장에서 각축전을 벌이고 있다.
중앙연구소 시작, C&C신약연구소-JW Theriac 설립...글로벌 넘다 항암제, 폐섬유화치료제, 중추신경계질환, 당뇨병성망막변증 등도
JW중외제약은 일반약 시장보다는 처방시장에 특화된 제약사이다. 수액제를 기본으로 성장해온 기업인 만큼 관련 품목확대가 유효하게 나타났다. 특히 리바로, 헴리브라, 트루패스, 시그마트, 악템라 등 강력한 오리지널 파이프라인을 앞세우고 오메가3와 오메가6를 배합한 3세대 3챔버 영양수액 위너프 등을 시장에 내놓으면서 경쟁력을 키웠다.
여기에 피타바스타틴과 에제티미브를 결합한 2제 복합신약을 비롯해 이를 통해 순환기 및 내분비계 시장에서 주목받고 있다.
특히 1983년 중앙연구소를 설립한 이후 1992년에는 일본 쥬가이 제약과 공동으로 국내 최초의 합작법인인 C&C신약연구소를, 2000년에는 미국 시애틀에 화학 유전체학 전문연구기관인 JW Theriac을 연이어 설립하면서 국내는 물론 해외 R&D 네트워크 구축해 세계시장에 나서고 있다.
먼저 JW중외제약의 연구조직을 살펴보면 연구전략기획실과 신약연구센터, CMC연구센터, 개발본부, 메디칼본부가 중심을 잡고 있으며 그외 C&C신약연구소, JW Theriac로 크게 나뉘고 있다.
핵심연구인력은 지난해말 기준 C&C신약연구소와 JW크레아젠의 대표이사인 박찬희 CTO가 신약연구총괄을, 김진숙 개발본부장이 개발총괄을, 조두연 메디칼본부장이 임상을 총괄하고 있다.
주요 임상과제를 보면 탈모치료제 'JW0061' 개발에 나서고 있다. Wnt 신호전달을 억제하는 표적항암제의 적응증을 확대해 나가는 한편, Wnt 신호전달을 이용한 다른 분야로의 확장도 진행하고 있다. 2017년 11월 발표한 JW0061(CWL080061)은 Wnt 신호전달을 촉진시켜 모발 재생을 유도하는 신개념 탈모 치료제이다.
펜실베니아대 의대와의 공동연구를 통해 JW0061(CWL080061)의 의약품 및 기능성 화장품에 대한 임상시험을 진행할 예정이며, Wnt 신호전달경로를 활성화시키는 연구를 통해 골다공증, 피부재생 분야로 신약 개발 영역을 확대해 나갈 예정이며 CWL080061 코드명은 JW0061로 변경됐다.
통풍치료제 개발에도 속도를 내고 있다. 2010년 C&C신약연구소에서 개발한 통풍치료제 'URC-102'는 임상시험 1상을 끝내고 2014년 4월 임상시험 2상 IND 승인을 받았으며, IRB를 거쳐 2017년 3월 통풍환자를 대상으로 임상 2상을 완료했다. URC-102는 기존 통풍치료제와는 다른 요산저하 메커니즘을 가지며, 2017년 11월 미국 류마티스 학회(ACR: American College of Rheumatology)에 참석하여 임상 1/2a 상 결과를 발표했고 기존 치료제 대비 적은 부작용 등 우수한 효과 및 안정성을 나타내 통풍 치료에 새로운 전기를 마련할 약물로 주목 받았다.
이후 통풍환자 대상으로 2b상 임상시험을 진행중에 있으며, 2019년 9월 중국 SIMCERE사 기술이전 계약 체결을 완료했고 2020년 12월 Key Result를 확인한 바 있다. 2021년 3월 16일 국내 임상 2상 시험을 종료했고 168만달러를 2021년 3월에 수취완료했으며, 현재는 국내외 KOL과 임상 개발을 논의 중에 있다. 아울러 2021년 9월 부터 신장애 영향 평가를 위한 1상을 진행 중에 있으며 2022년 11월 다국가 임상 3상을 식약처로부터 승인 받았고 2023년 대만식약처 및 싱가포르 보건과학청에서도 3상 임상 신청을 승인 받으며 국내외 진출에 청신호가 켜졌다.
아울러 아토피성 피부염 치료제 'JW1601' 개발에도 힘을 쏟고 있다. 아토피성피부염을 유발하는 면역세포의 활성과이동을 차단하고, 가려움증을 일으키는 신호전달을 억제하는 혁신신약 후보물질로 새로운 적응증인 콜린성 두드러기 치료효과 확인을 위한 임상 2a상 시험계획을 독일식약청(BfArM)에서 승인받았다. 2022년 6월 탐색적 2a임상시험이 종료됐으며 L/O를 계약을 체결했던 Leo Pharma 에서 2a/b상을 종료하며 2023년 10월 계약 해지 통보했다. 다만 해당 연구과제는 현재도 계속 진행 중에 있으며 연구가 최종적으로 완료될 경우 First-in-class로 STAT 활용 연구개발에 큰 발전을 기여할 것으로 회사측은 기대하고 있다.
이밖에도 2020년 6월 자회사인 C&C신약연구소에서 발굴한 STAT3를 타겟으로 하는 'JW2286'(코드명) 등 관련 물질에 대한 권리를 취득했다. JW2286은 STAT3를 억제하는 새로운 기전의 혁신신약 후보물질이며 삼중음성유방암을 비롯한 위암, 대장암 등 고형암을 적응증으로 하고 있다.
C&C신약연구소가 진행한 전임상 결과 STAT3에 대한 우수한 선택성이 확인됐으며 삼중음성유방암에 강력한 효능을 나타냈다. 현재 GLP tox 용량 설정 및 최적 제형 선정을 완료했고 최근 JP Morgan healthcare conference에도 출품했으며 머크와 업무협약을 하고 있다. 추가적으로 'STAT3' 타깃 아토피 피부염 혁신 신약 연구가 2021년도 국가신약개발사업 과제로 최종 선정됐고 2023년 12월에는 식약처에 임상1상 시험계획을 제출했다.
연구개발실적 및 향후계획(2023년말 기준)
이들 주요연구개발 외 신약연구센터는 항암제 'GP'의 신규적응증 개발과 폐섬유화 치료제 'TP' 개발, 중추신경계질환 치료제 'ND' 개발에 나서고 있으며 신규 타켓 및 후보물질 탐색연구와 CWP291 경구화에 힘을 쏟고 있다.
CMC연구센터 합성연구팀은 당뇨병성망막변증 치료제 연구와 카바페넴 항생제 사업화 후속조치 연구, 당뇨병성 만성신장질환치료제와 (비)미란성 위식도 역류질환 치료제 최적화 연구 진행, 당뇨병치료제 새안 원가절감연구를 진행중이다.
여기에 CMC연구센터 제제연구팀은 고혈압-고지혈증 3제, 4제 복합제를 비롯해 DPP4/SGLT2 복합제, PPI/중조 복합제 제제연구와 임상 등을 진행중에 있다. 신약임상팀은 골성골수성백혈병치료제에 대한 1B 연구 등을 진행중이다. 허가임상팀은 리바로 3제-4제 복합제와 가드렛복합제, 라베칸복합제 임상시험을 진행했으며 원료플랜트공정개발팀은 당뇨병치료제 생산의 원가절감연구를 진행중이다.
기획'약의 빛과 그림자'는 약을 생산하고 유통, 소비까지 다양한 절차와 관리로 안전하게 환자에게 투여되고 있다고 해도 여전히 약의 부작용에 노출돼 고통받는 환자가 존재하고 있어 조금이나마 도움이 되고자 정보제공 차원에서 준비했다.
다만 약의 효능에 가려 보이지 않았던 부작용 등 주의사항에 초점을 두고자 한다. 치료를 위해 사용해야 하지만 그에 따른 반작용에 보다 관심을 갖고 '적정'하게 사용될 수 있도록 보건의료현장에 자칫 놓칠 수 있는 내용을 다시금 되뇌이고, 최종사용자인 환자 스스로도 약을 복용시 꼼꼼하게 확인할 수 있도록 약의 허가 정보를 간결하게 정리하고자 한다.
이번 시간은 지난주에 이어 유한양행의 '페니라민정'과 '유한짓정100mg'에 대해 살펴보고자 한다.
■페니라민정
페니라민정은 지난 1960년 허가받은 클로르페니라민말레산염 일반의약품이다. 고초열(꽃가루 알레르기비염(코염)), 두드러기, 가려움성 피부질환(습진ㆍ피부염, 피부가려움증, 약물발진), 알레르기 비염(코염), 혈관운동성 코염, 코감기에 의한 재채기·콧물·기침, 혈관운동성 부기에 사용된다.
이 약은 지난 2018년 44억원을 생산한 데 이어 2019년 44억원, 2020년 26억원, 2021년 23억원, 2022년 41억원을 공급한 바 있다. 동일성분인 페니라민주사도 1960년에 허가받았으며 전문의약품이다. 지난 2022년 8억원의 생산해 처방시장에 풀었다.
녹내장-전립선비대 등 하부요로폐색-미숙아 투여금지 척색증 등 쇼크, 재생불량성빈혈, 무과립구증 등 발현
<사용상의 주의사항>
▶투여금지=녹내장 환자의 경우 항콜린 작용에 의해 안(눈)압이 상승되어 녹내장이 악화될 수 있어 투여해서는 안된다. 전립선비대 등 하부요로폐색(닫혀서 막힘)성 질환 환자나 미숙아 및 신생아, MAO 억제제 투여중인 환자도 사용해서는 안된다.
▶복용중 행위금지=졸음을 유발할 수 있어 자동차 운전 등 위험한 기계조작을 하지 않도록 주의해야 한다.
▶사용전 전문가 상담=3세 미만 유아나 임부 및 수유부, 고령자(노인), 안내압(눈내부 압력)상승 환자, 갑상샘기능항진 환자, 협착(좁아짐)성소화성궤양 또는 유문십이지장 폐색(닫혀서 막힘) 환자, 순환계질환이나 고혈압 등 심혈관계 질환 환자, 기관지염, 기관지확장증 및 천식환자, 간질이나 간질환 환자, 뇌졸중 병력이 있는 환자, 중증(심한 증상) 관상동맥(심장동맥)부전 환자, 발작 병력을 가진 환자의 경우 투여전 의사나 약사와 상의해야 한다.
▶이상반응=청색증, 호흡곤란, 흉부불쾌감, 혈압저하 등의 쇼크 현상이 나타나는 경우, 경련, 착란 등의 이상이 나타나는 경우, 재생불량성빈혈, 무과립구증 등의 이상이 나타나는 경우, 발진, 햇빛 노출시 피부 과민반응, 박리(벗겨짐)성 피부염, 두드러기, 연축(뒤당김/수축), 근허약, 협조불능 등의 과민반응이 나타나는 경우는 투여를 중지해야 한다.
또 진정, 졸음, 신경과민, 두통, 초조감, 복시(겹보임), 불면, 어지럼, 이명(귀울림), 전정장애(평형기능장애), 다행증(이상행복감), 정서불안, 히스테리, 진전(떨림), 신경염, 협조이상, 감각이상, 무시, 집중력감소, 권태감 등의 정신신경계 이상이 나타나거나 구갈(목마름), 가슴쓰림, 식욕부진, 소화불량, 구역, 구토, 복통(배아픔), 변비, 설사 등의 소화기계 이상이 나타나는 경우, 빈뇨, 배뇨(소변을 눔)곤란, 요폐(소변축적), 요저류(고임) 등의 비뇨기계 이상, 저혈압, 심계항진(두근거림), 빈맥(빠른맥), 부정맥, 기외수축(조기수축), 간염, 황달, 미약맥(주사제에 한함) 등의 순환기계 이상이 보고됐다. 이런 경우 투여를 중지하고 전문가과 상의해야 한다.
코 또는 기도의 건조, 기관분비액의 점성화, 천명(숨을 쌕쌕거림), 코막힘 등의 호흡기계 이상이 나타나는 경우, 용혈성(적혈구 파괴성)빈혈, 혈소판감소 등의 혈액 이상이 나타나는 경우, 간기능 장애가 나타나는 경우, 주사부위에 일시적인 자극, 작열감(화끈감)이 나타나는 경우(주사제에 한함), 오한(춥고 떨리는 증상), 발한(땀이 남)이상, 흉통(가슴통증), 피로감, 월경이상 등의 이상이 나타나는 경우도 역시 투여를 중지해야 한다.
▶상호작용=알코올, 중추신경억제제 병용(함께 복용) 시 졸음을 유발할 수 있으며 클로르페니라민은 페니토인대사를 억제해 페니토인 독성을 유발할 수 있다.
클로르페니라민의 치사량은 체중 kg당 25∼50 mg이다. 증상으로는 진정, 중추신경계 비정상적 자극, 중독성 정신병, 경련, 무호흡, 정신착란, 항콜린 효과, 실조증, 부정맥을 비롯한 심혈관계 허탈증 등이 나타날 수 있으며 이때에는 토근시럽을 이용해 구토를 유발시키거나 위세척을 진행한다.
■유한짓정100mg
유한짓정100mg은 지난 1962년에 허가받은 이소니아지드제제이다. 유효균종은 결핵균이며 폐결핵 및 기타 결핵증의 치료나 예방에 쓰인다.
해당 약은 2018년 5억원을 공급한 이후 2019년 2억원, 2020년 5억원, 2021년과 2022년 각 2여억원을 치료시장에 공급했다.
▶신중투여=간장애 또는 그 병력이 있거나 의심되는 환자, 신장애 또는 의심되는 환자, 정신장애 병력이 있는 환자, 알코올중독 환자, 간질 등의 경련성 질환 또는 그 병력이 있는 환자, 혈액장애나 출혈경향 환자, 약물 과민반응 환자, 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부, 카르바마제핀, 디설피람을 투여받고 있는 환자는 신중하게 투여해야 한다.
▶이상반응=발열, 발진, 림프절병증, 혈관염 등이 나타날 수 있다. 드물게 피부점막안증후군, 중독성표피괴사용해, 드레스증후군, 탈락피부염, 전신홍반루프스가 보고됐다.
간염, 드물게 중증 간장애, 황달, 빌리루빈 상승, 무과립구증, 혈소판감소, 때때로 객혈, 혈담, 코피, 안저출혈 등의 출혈 경향이나 드물게 빈혈, 적혈모구증, 백혈구감소증, 호산구 증가가 나타났다.
여기에 드물게 기억력 저하, 환각, 흥분, 헛소리, 우울 등의 정신장애, 뇌병증, 경련, 때때로 두통이나 어지러움, 권태감, 드물게 시신경염 또는 시신경 위축, 췌장염, 때때로 식욕부진, 구역, 구토 등이, 여성형 유방, 운동실조, 기도진전, 언어장애, 연하장애, 간질성폐렴, 신부전, 간질성신염, 신증후군, 배뇨곤란 등이 나타났다.
▶상호작용=다른 항결핵제와 병용할 경우 중증 간장애가 나타날 수 있어 정기적으로 간기능 검사를 해야 하며, 항응고제(쿠마린계), 항전간제, 혈압강하제, 교감신경효능ㆍ부교감신경억제제, 삼환계 항우울제 등과 병용투여 시 그 작용을 증강시킬 수 있다. 경구용 혈당강하제, 인슐린과 병용투여 시 그 작용을 대량에서는 길항하고, 소량에서는 증강시킬 수 있다.
또 디설피람과의 병용에 의해 협조곤란성, 정서장애 등의 증상이, 리팜피신, 리팜핀과 병용투여 시 중증 간장애가, 카르바마제핀, 페니토인, 발프론산과 같은 항전간제와 병용할 경우 간대사 저해로 인해 이 약의 작용이 증강될 수 있다.
더불어 사이클로스포린, 이트라코나졸, 레보도파, 케토코나졸과 병용투여 시 이들 약물의 작용을 감약시킬 수 있으며 시클로세린과 병용투여 시 어지러움, 졸음 등의 중추신경계 이상반응을 증가시킨다는 보고가 있다. 히스티딘을 많이 함유한 어류(참다랑어 등)와의 병용에 의해 두통, 홍반, 구토, 가려움 등의 히스타민 중독이, 티라민을 많이 함유한 음식물(치즈 등)과의 병용에 의해 혈압상승, 심계항진이 나타날 수 있다.
이밖에도 파라아미노살리실산과 병용투여 시 이 약의 혈중농도를 증가시킬 수 있으며 스타부딘과 병용투여 시 말초신경병증 위험을 증가, 알루미늄 제제와의 병용에 의해 이 약의 흡수를 감소, 흡입마취제와 병용투여 시 이 약의 간독성을 증가시킬 수 있다. 글루코코르티코이드(프레드니솔론)와 병용투여 시 이 약의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.
▶임부-수유부 투여=동물실험(마우스)에서 태자발육 장애가 보고됐으며 아미노살리실산 제제를 병용하고 있는 환자에서 기형아 발생률이 높다는 역학조사 결과가 있어 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는 것이 바람직하다. 사람 모유 중으로 이행되므로 투여 중에는 수유를 피하는 것이 바람직하다.
다국적 제약사들이 항암제부터 폐쇄성폐질환, 아토피 피부염, 다발골수종 치료제 개발에 눈을 돌리고 있다.
식약처의 지난달 14일부터 31일까지 임상시험 계획승인 현황에 따르면 이와 같았다.
먼저한국엠에스디는 TROP-2 항체약물집합체인 사시투주맙 티루모테칸인 'MK-2870'에 대한 2개의 임상시험을 진행한다. 절제 가능한 제II~IIIB(N2)기 NSCLC를 앓고 있으며 백금제제 기반 2제 화학요법과 병합한 펨브로리주맙(Pembrolizumab) 신보조 요법에 이어 수술을 받은 후 pCR을 달성하지 못한 참가자에서 MK-2870과 병합하거나 병합하지 않고서 실시되는 펨브로리주맙 보조 요법에 관한 제3상, 무작위배정, 라벨 공개 임상시험이다.
또 3차 이상 치료 환경의 진행성-전이성 위식도선암종(위선암종과 위식도접합부선암종, 식도선암종)에서 MK-2870의 유효성과 안전성을 의사가 선택한 치료와 비교하기 위한 제3상, 다기관, 라벨 공개, 무작위배정 임상시험도 함께 추진된다.
사노피-아벤티스 코리아도 2건의 임상을 동시에 진행한다.프렉살리맙(Frexalimab, SAR441344)에 대한 임상 3상으로 비재발성 이차 진행성 다발성 경화증이 있는 성인 시험대상자를 대상으로 프렉살리맙(SAR441344)의 유효성 및 안전성을 위약과 비교하는 무작위 배정, 이중 눈가림, 제3상 임상시험이다.
아울러 재발성 다발성 경화증이 있는 성인 시험대상자에서 프렉살리맙(SAR441344)의 유효성 및 안전성을 테리플루노마이드와 비교하는 2건의 독립, 무작위 배정, 이중 눈가림, 제3상 임상시험에 대한 마스터 임상시험을 진행한다.
한국아스트라제네카는 토조라키맙(Tozorakimab, MEDI3506)에 대한 임상 3상을 추진한다. 증상성 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 COPD 악화 병력이 있는 시험대상자에서 토조라키맙의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 제3상, 다기관에서 진행한다.
글락소스미스클라인은 중등증 내지 중증 아토피 피부염이 있는 시험대상자를 대상으로 'GSK1070806'의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 장기간 연장 시험(AtDvance) 2b상을 진행한다.
한국얀센은 테클리스타맙(Teclistamab, JNJ-64007957)에 대한 1상을 진행한다. 재발성-불응성 다발골수종이 있는 임상시험대상자에서 제조 공정 변경 전과 변경 후의 테클리스타맙을 비교하는 제1상, 무작위 배정, 라벨 공개, 약동학적 비교동등성 시험이다.
한국애브비는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 시험대상자에서 이용 가능한 표준요법과 비교한 'ABBV-383'의 제3상을 다기관, 무작위배정, 공개 임상시험(3L+ RRMM 단독요법 임상시험)을 실시한다.
국내제약사도 다양한 임상에 뛰어들었다.
한미약품은 'HCP2303'에 1상을 식후와 공복 상태에서 진행된다. 건강한 성인에서 HCP2303 복합제 단독투여 및 RLD2302와 RLD2102 병용투여 시 약동학적 특성 및 안전성을 평가하기 위한 무작위배정, 공개, 식후, 단회투여, 교차 임상시험과 동일한 내용 중 공복상태에서 진행하는 임상 1상을 전북대병원에서 함께 확인한다.
유한양행의 전문연구기관인애드파마는 건강한 성인 자원자를 대상으로 고혈압복합제 'AD-209' 경구 투여 후 약동학적 특성 및 안전성을 평가하기 위한 무작위배정, 공개, 단회투여, 평행 임상시험 1상을 진행한다. 에이치플러스양지병원에서 추진한다.
휴온스는 고혈압-고지혈증복합제 'HUC3-431'에 대한 1상을 실시한다. 건강한 성인 자원자를 대상으로 HUC3-431 경구 투여 시 안전성 및 약동학을 평가하기 위한 공개, 무작위배정, 단회투여, 2군, 2기, 교차설계, 제 1상 임상시험을 에이치플러스양지병원에서 진행한다.
동성제약은 절제가 불가능한 국소 진행성 췌장암 환자에서 항암화학요법의 추가 치료로 'DSP1944' 동결건조분말 주사를 이용한 광역학치료(Photodynamic Therapy, PDT)의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 전향적, 무작위배정, 공개, 제2상 임상시험을 연세대세브란스병원에서 확인한다.
현대약품은 당뇨신약 후보물질 'HDNO-1605'에 대한 임상 1상을 실시한다. 건강한 성인 자원자에서 HD-6277 과 HD-6277-1의 병용투여 시 안전성과 약동학 약물상호작용을 평가하기 위한 공개, 1-순서, 3-시기, 다회투여 임상시험 1상이다. 한림대성심병원에서 추진한다.
연구자 임상도 활발하다.
삼성서울병원은 대웅제약의 당뇨병신약 '엔블로정'에 대한 국내개발 임상을 진행한다. 박출률 보존 심부전(HFpEF)에서 운동 수행능력과 이완 기능에 대한 이나보글리플로진(Enavogliflozin 효능: 무작위 대조 연구자 임상시험을 진행한다.
서울대병원은 명인제약의 항전간제 '프로막정500mg(N03AG01)'에 대한 임상을 진행한다. 공포기억 소거의 재공고화를 촉진하는 발프로에이트의 효과 연구를 추진한다. 여기에 한국엠에스디의 로쿠로늄 또는 베쿠로늄에 의한 유도된 신경근 차단의 역전제 '브리디온주'에 대해, 2세 미만의 소아에서 수가마덱스를 통한 로큐로니움 유발 신경근 차단의 역전: 전향적 용량 탐색 연구를 실시한다.
이화여자대목동병원은 당뇨병약 '다이아벡스정'에 대한 연구자임상을 추진한다. 항우울제 에스시탈로프람정(Escitalopram)을 복용하는 우울증 및 불면증 환자에서 메트포르민(metformin)의 항우울효과 및 성별 특이적 작용 기전 규명을 위한 단일 눈가림, 무작위배정 위약-대조군, 전향적 비교, 연구자 주도 임상연구이다.
연세대세브란스병원은 복합항생제 '자비쎄프타주'에 대한 연구를 진행한다. 카바페넴 내성 장내세균속균종에 의한 혈류감염 환자에서 세프타지딤-아비박탐의 효과 및 안전성 2상을 실시하며차의과학대분당차병원은 급성 관상동맥 증후군의 경피적 관상동맥 중재술 후 통풍치료제 '콜키신' 치료의 임상 결과를 모색한다.
치료제 개발을 위한 사람 대상 임상시험이 갈수록 늘어나고 있다. 다국적 제약사는 물론 국내제약사들도 속속 임상시험에 뛰어들면서 신약 등 의약품 개발에 박차를 가하고 있다. 현재 식약처는 이들 제약사들이 신청한 임상정보를 공개하고 있다. 앞으로 '제약임상...ing'를 통해 각 제약사들이 어디에 중점을 두고 의약품 개발을 추진 중인지 임상시험들을 통해 가볍게 소개하고자 한다.
<93>한독 'HDB001A'
한독은 그동안 바이오베터와 합성신약을 중심으로 신약개발에 집중했다.
특히 제넥신과 공동으로 소아 및 성인 성장호르몬 결핍증 치료제인 'HL2356' 개발에 나서고 있다. hybrid Fc 기술을 융합한 바이오신약 프로젝트로 국내외 시험기관에서 임상2상 연장연구까지 마무리했다. 현재 임상3상을 준비중이다.
해당 제제는 뇌하수체 전구에서 분비되는 호르몬으로서 수용체와 결합해 IGF-1을 발현시킴으로써 세포의 성장-재생에 관여하는 기전이며 지속형 hyFc 기술 기반으로 성인 및 소아 성장호르몬 결핍환자에서 안정성과 2주형 치료제로서 가능성을 확인중이다.
여기에 CMG제약과 혁신신약으로 공동 개발 중인 표적항암치료제 'HL5101'도 연구개발중이다. 국가항암신약개발사업단 과제에 선정돼 비임상 완료 후 임상1상을 국내 4개 기관에서 완료한 바 있다. 2021년 5월 AUM 바이오사이언스사에 기술이전 계약을 체결한 바 있으며 향후 글로벌 임상 2상을 추진할 예정이다.
특히 암세포의 신생혈관생성억제 작용기전을 가진 이중항체 항암제 'HD-B001A'에 대한 담도암 임상 2상 진행 중이다. 미국 콤패스 테라퓨틱스(Compass Therapeutics)사와 함께 담도암에 대한 2/3상 임상시험을 진행, 대상자를 모집중이다. 국내는 지난해 11월 해당 임상을 식약처부터 승인받아 본격 그 가능성을 살핀다. 앞서 같은해 6월 식약처 글로벌혁신제품 신속심사(GIFT)키움 프로그램에 선정돼 개발 과정에서 식약처의 지원을 받고 있다.
◆개요 이전에 1회의 전신 항암화학요법을 받은 절제 불가능한 진행성, 전이성 또는 재발성 담도암 성인 환자를 대상으로 한 파클리탁셀 단독요법 대비 CTX-009/HDB001A와 파클리탁셀 병용요법에 대한 무작위배정, 대조 제 2/3상 임상시험이다. 한국에서는 탐색적 임상시험이다. 다국가에서 진행되는 임상이며 국내개발 허가용으로 진행된다.
개발 적응증은 간내담관암, 간외담관암, 담낭암, 십이지장 팽대부 종양을 포함한 절제 불가능한 진행성 또는 전이성 담도암이 있는 환자(조직학 또는 세포학적 검사에 기반) 중에서 젬시타빈 및 백금 함유 요법을 이용한 1차 전신 항암화학요법을 받은 후 진행성 질병 또는 재발을 경험한 환자 치료를 겨냥했다.
◆대조약-시험기간-첫환자 대조약은 제넥솔주(파클리타셀)이며 임상시험 예상기간은 지난해 1월부터 2025년 1월이었다. 목표시험대상자수는 국내 12명 포함 다국가 150명이다. 첫 시험대상자는 아직 공개되지 않았다. 중재군은 2군이다.
◆수행-평가-투여방법 1차 평가변수는 RECIST v1.1로 평가한 최적의 전반적 반응(Best Overall Response, BOR)이 완전 관해(Complete Response, CR) 또는 부분 관해(Partial Response, PR)로 평가된 대상자의 백분율로 평가한다.
2차 평가변수는 무작위배정부터 객관적 진행성 질병(RECIST v1.1에 의해 정의되며, ICR 검토로 평가됨) 또는 사망(진행성 질병이 없을 시 모든 원인에 의한 사망) 날짜까지의 기간 △완전 관해 또는 부분 관해가 최초로 확인된 영상의학적 평가일로부터 진행성 질병(PD)이 최초로 확인된 영상의학적 평가일까지의 기간 △무작위배정부터 모든 원인에 의한 사망까지의 기간. 분석 시점에 여전히 생존 중이거나, 추적 관찰에 실패했거나, 동의를 철회한 대상자는 생존한 것으로 알려진 마지막 날짜에 중도절단한다. △최적의 전반적 반응이 완전 관해, 부분 관해 또는 안정성 질병으로 평가된 대상자의 백분율 △임상시험용 의약품(HDB001A 또는 파클리탁셀)을 적어도 1회 투여받은 모든 무작위배정된 대상자에서 치료 후 발생한 이상사례(Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) 및 임상적 비정상 변화의 발생률 △베이스라인 대비 삶의 질(QoL) 점수 변화로 살핀다.
투여는 HDB001A의 경우 매 28일 주기로 Day 1과 Day 15에 격주로 10mg/kg을 투여하며 파클리탁셀은 매 28일 주기로 Day 1, Day 8, Day 15, 총 3회에 걸쳐 주 1회 80mg/m2을 투여한다. 병용요법에 무작위배정된 대상자의 경우, 파클리탁셀을 투여 받기 전에 HDB001A를 투여한다. 투여는 확인된 진행성 질병, 허용 불가 독성, 동의철회가 발생하거나 기타 임상시험계획서에 정의된 투여 종료 기준에 부합할 때까지 지속된다.
◆환자선정방식 만 18세 이상이며 조직학 또는 세포학적으로 절제 불가능한 진행성, 전이성 또는 재발성 담도암(간내담관암, 간외담관암, 담낭암, 십이지장 팽대부 종양 포함)으로 확인된 자, 국소적으로 진행된 절제 불가 또는 전이성 질병에 대한 1차 치료로 젬시타빈(gemcitabine) 및 백금제제를 포함한 항암화학요법 진행 후 영상의학적으로 문서화된 진행이 있는 자, 예상 기대 수명이 최소 12주 이상인 자, 진행 중인 감염의 증거가 없으며 적절한 담즙 배설이 이루어지고 있는 자, 또는 아래 절차를 통해 적절한 담즙 배설이 이루어지고 있는 것이 확인되는 자 등이 선정된다.
제외대상은 1차 항암화학요법을 받은 후 허가 받은 분자표적요법을 받기에 적합한 자, 경피경간 담도 배액술을 받은 자, 이전 항암 치료로 인해 NCI-CTCAE v5.0의 Grade 2 이상에 해당하는 임상적으로 유의한 독성 (탈모 제외)이 지속되는 자 등은 참여할 수 없다.
◆시험책임자 임상시험실시시관은 3곳으로 종양내과나 혈액종양내가 교수들이 참여한다.
서울아산병원 김규표 교수와 삼성서울병원 홍정용, 분당서울대병원 김진원 교수가 책임자로 나서 그 병용요법의 가능성을 살핀다.
식약처는 '알프로릭스주(혈액응고인자IX-Fc융합단백(rFIXFc), 에프트레노나코그-알파(유전자재조합))'에 대한 재심사 결과를 토대로 허가사항 변경명령안을 마련, 오는 4월3일 변경명령을 내린다.
변경내용을 보면 사용상의 주의사항에 이상사례가 새롭게 추가된다.
추가내용은 국내에서 재심사를 위해 6년 동안 10명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과이며 이상사례의 발현율은 인과관계를 상관없이 20%인 2명서 6건이 보고됐다고 설명했다.
또 이중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 없었으며 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 매우 흔하게 산립종이 10%인 1명서 1건이 발현됐다고 덧붙였다.
한편 일성신약의 우울증치료제 '센시발정'도 허가사항이 변경된다.
식약처는 유럽 의약품청(EMA)에서 '노르트립틸린' 성분 제제에 대한 안전성 정보 검토 결과를 토대로 허가사항 변경안을 마련, 오는 12일까지 의견조회를 실시한다.
변경내용은 이상반응 추가와 일반적 주의 신설이다.
이상반응은 브루가다 증후군(빈도불명)이 신설됐으며 일반적 주의에는 브루가다 증후군이 나타난 사례가 보고됐고 브루가다 증후군은 특징적인 심전도상 변화(우측 전흉부 유도에서 비저앙 T파 및 ST분절의 상승)를 동반하는 드문 유전질환이며 심정지 및/또는 돌연사를 초래할 수 있다고 설명했다.
이어 이 약은 일반적으로 브루가다 증후군이 있거나 브루가다증후군이 의심되는 환자에게 사용을 피해야 하며 심정지 또는 돌연사 가족력 등 위험인자가 있는 환자는 주의해야 한다고 덧붙였다.
코로나19 팬데믹은 그 어느 때보다 감염병을 예방하는 백신 등 의약품에 대한 중요성을 일깨워주고 있다. 특히 자국 국민의 생명을 지키기 위한 필수적으로 필요한 의약품에 대한 자급률을 높이는데 힘을 쏟고 있다.
이에 본지는 국가에 없어서는 안될 의약품에 대해 다시금 되새기기 위해 국가필수의약품을 지속적으로 짚어보고자 한다. 2022년 3월15일 '우리가 지켜야할 필수의약품' 연재 첫 시작했다. 이번 예순다섯번째로 혈우병A 출혈예방제인 '데스모프레신제제'와 기타치료제에 대해 살펴본다.
작은 상처에도 피가 멈추지 않은 혈우병을 치료하기 위해 다양한 약물이 적용된다. 대표적인 치료제는 크게 A형 혈우병과 B형 혈우병 치료제로 나뉜다.
A형 혈우병의 경우 8번 응고인자를 겨냥한 약물로 그린진에프, 애드베이트, 진타솔로퓨즈, 그린모노 등이 있다. 이는 혈장유래 응고인자와 재조합 응고인자 제제로 나뉜다. 혈장유래 응고인자 제제는 고전적 약물로 병원체 제거에도 감염의 위험이 도사린다. 유전자 재조합제제는 감염의 위험은 줄었으나 고가이고 면역원 생성 가능성이 있다.
반감기 연장 8번 응고인자 약물은 엘룩테이트, 애디노베이트가 있다. 일반 응고인자 제제에 비해 투여 횟수가 적고 효과 지속이 길다는 이점이 있다. 물론 면역원성, 중화항체(저해제)가 형성이나 혈전색전증 합병증을 주의해야 한다.
또 애미시주맙제제는 헴리브라가 있다. 비응고인자 제제로 8번 응고인자에 대한 자가항체가 이는 환자에게 효과적으로 사용할 수 있다. 다만 혈성형 프로트롬빈 복합체를 투여했던 환자는 혈전색전증이나 혈전성 미세혈가 병증이 생길 수 있어 주의가 필요하다.
B형 혈우병의 경우 9번 응고인자 약물은 베네픽스와 릭수비스 등이 존재하며 반감기 연장 9번 응고인자 약물은 알프로릭스가 있다.
<데스모프레신>
▶미니린주사액은 지난 1994년 한국페링제약이 허가받은 데스모프레신아세트산염제제이다. A형 혈우병 제 8인자 응고활성도가 5%보다 큰 A형 혈우병 환자에게 수술전 출혈 예방제에 쓰인다. 또 폰 빌레브란드병(Type I)의 경우 제 8인자가 5%보다 큰 경증 및 중등도의 폰 빌레브란드병(Type I)의 환자에게 수술 전 출혈 예방제에 사용된다.
여기에 중추성 요붕증, 뇌손상 및 뇌하수체 수술로 인한 일시적인 다뇨, 번갈 다음에 투여되며 신장 농축 능력의 측정에도 쓰인다.
다만 제 8인자 응고활성도가 5% 이하인 A형 혈우병 환자나 B형 혈우병 환자, 제 8인자 항체를 가진 혈우병 환자는 투여해서는 안된다. 제 8인자 응고활성도, 제 8 폰 빌레브란드인자 항원치가 1% 미만인 중증의 동형 접합성 폰 빌레브란드 병 환자 및 제 8인자 항원이 비정상적인 폰 빌레브란드병 환자(Type Ⅱ B)의 경우 혈소판응집 또는 혈소판감소를 유발할 수 있어 금물이다.
이 약물은 드물게 일시적인 두통, 구역, 구토, 경미한 복부경련, 외음부의 통증이 나타날 수 있으나 용량을 감소시키면 곧 사라진다. 열감, 상기, 결막충혈, 기면, 전신 가려움, 두드러기, 발진, 안면 창백, 전신권태감, 때때로 국소적인 홍반, 팽윤, 작열감, 안면홍조, 어지러움, 구갈, 핍뇨, 드물게 아나필락시 등의 중증 과민반응이 나타날 수 있다.
또 드물게 혈압에 변화를 일으켜 혈압이 약간 상승하거나 일시적으로 낮아지고 심박수가 증가하거나 때때로 서맥 또는 두근거림이 나타날 수 있으며 소아와 고령자에서 뇌부종, 혼수, 경련, 체중증가 등을 수반하는 중증의 수분중독 및 나트륨혈증이 나타날 수 있다. 혈전이 생성되기 쉬운 환자에게 투여시 혈전(급성 뇌혈관 혈전증, 급성 심근경색증)이 생성되었다는 보고가 있다.
임부나 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다. 3개월 이하의 영아의 A형 혈우병 환자 및 폰 빌레브란드 병 환자에게 투여하지 않는다.
이 약물은 2018년 5만9600달러를 국내에 수입한 후 2019년 5만6541달러, 2020년 5만9711달러, 2021년 7만2380달러, 2022년 6만3307달러를 공급했다.
<기타 혈우병 치료제>
▶헴리브라피하주사는 2019년 허가된 JW중외제약이 허가한 희귀의약품인 에미시주맙제제이다. 혈액응고 제VIII인자에 대한 억제인자를 보유한 A형 혈우병(선천성 혈액응고 제VIII인자 결핍)환자에서의 출혈 빈도 감소 또는 예방을 위한 일상적인 예방요법이나 혈액응고 제VIII인자에 대한 억제인자를 보유하지 않은 중증 A형 혈우병(선천성 혈액응고 제VIII인자 결핍)환자에서의 출혈 빈도 감소 또는 예방을 위한 일상적인 예방요법에 사용된다.
다만 마우스 또는 햄스터 단백질에 과민증이 있는 환자나 엘-아르기닌 함유제제인 만큼 심근경색 및 그 병력이 있는 환자는 투여해서는 안된다. 또 혈전성 미세혈관병증의 기왕증이나 기족력 등으로 볼때 미세혈관병증의 위험성이 높은 환자 등은 신중히 투여해야 한다.
이 약물은 흔하지 않게 혈전성 미세혈관병증, 표재 혈전 정맥염, 해면 정맥굴 혈전증, 피부 괴사, 혈관 부종 등이 보고됐으며 흔하게 두드러기, 발진, 근육통, 발열 등이 발현됐다.
해당 약물은 2019년 147만9280달러를 수입한 이후 2020년 160만6579달러, 2021년 285만9315달러, 2022년 234만244달러를 공급한 바 있다.
이밖에도 대한적십자는 2006년 혈액응고8인자항체우회활성복합체제제훼이바주를 허가받았다. 혈액응고인자 VIII 또는 IX의 억제인자 보유 혈우병 A 및 혈우병 B 환자에서 출혈 에피소드, 수술 전후 관리, 출혈 에피소드의 빈도 감소 및 예방을 위한 일상적 예방요법에 사용된다. 다만 혈액응고인자 VIII 또는 IX의 억제인자가 없는 환자에게 응고인자 결핍으로 인한 출혈 에피소드의 치료를 위해 이 약을 사용하지 않는다.
기획'그래프로 보는 제약기업 지난 10년 성적표'(그기성)는 문자보다는 그림이나 도형으로 기업의 지난 10년의 주요 경영지표를 한눈에 볼 수 있도록 했다. 특히 국민의 건강과 환자의 질환치료를 위한 의약품의 연구개발과 제조-공급에 주력하고 있는 국내 제약기업을 초대할 예정이다. 지난 10년간의 매출과 영업이익, 영업이익률, 당기순이익, 부채, 연구개발비용과 그 매출 대비 비율, 기업성장에 따른 직원의 수 변화와 연봉의 규모, 기업활동에 따른 주식 배당과 주당순이익 등의 지표를 그래프로 표현했다. 이번 시간에는코오롱생명과학을 살펴봤다.
