치료제 개발을 위한 사람 대상 임상시험이 갈수록 늘어나고 있다. 다국적 제약사는 물론 국내제약사들도 속속 임상시험에 뛰어들면서 신약 등 의약품 개발에 박차를 가하고 있다. 현재 식약처는 이들 제약사들이 신청한 임상정보를 공개하고 있다. 앞으로 '제약임상...ing'를 통해 각 제약사들이 어디에 중점을 두고 의약품 개발을 추진 중인지 임상시험들을 통해 가볍게 소개하고자 한다.
<80>에드파마 'AD-104-A'
유한양행이 지난 2017년 설립한 복합체와 방출조절제, 흡수 개선제 등에 대한 기술력으로 개량신약 및 신약 개발 전문회사 애드파마가 최근 고지혈증치료제 등 다양한 개량신약 개발에 박차를 가하고 있다.
연구과제를 보면 폐경 후 골다공증치료제뿐만 아니라 탈모, 고혈압, 항혈전 등의 1상 과제가 있으며 신약의 경우 NASH, 통증에 대한 임상 1상과 제제연구에 들어간 상태다.
이와 함께 개량신약의 경우 고지혈-고혈압복합제와 위염, 2형 당뇨, 역류성 식도염, 탈모, 통증, 당뇨병-고혈압복합제 등의 파이프라인을 보유해 연구전문기업의 위상을 채워지고 있다. 고지혈증치료제 개발을 겨냥한 'AD-104-A'도 지난해 11월16일에 임상 1상을 승인받아 현재 참여대상을 모집중에 있다.
유한양행이 폐암신약 '렉라자'에 이어 다시금 애드파마를 통한 개량신약 및 신약개발에 속도를 낼 수 있을지 주목된다.
◆개요 건강한 성인 자원자 및 신기능 저하 환자를 대상으로 AD-104-A 의 안전성과 약동학적 특성을 비교 평가하기 위한 평행, 공개, 단회 투여, 제 1상 임상시험이다. 국내 허가용으로 개발되고 있으며 적응증은 원발성 고지혈증으로 고콜레스테롤혈증(IIa형), 고콜레스테롤혈증과 고트리글리세라이드혈증의 복합형(IIb형, Ⅲ형), 고트리글리세라이드혈증(IV형)이다.
◆대조약-시험기간-첫환자 대조약은 없으며 임상시험 예상기간은 지난해 12월부터 올해 12월까지 1년간이다. 목표시험대상자수는 32명으로 첫 환자등록은 지난 3월13일이다. 중재군수는 4군으로 나눠 시험에 들어간다.
◆수행-평가방법-투여방법 1차 평가변수는 주성분의 Cmax, AUClast이며 2차 평가변수는 주성분의 tmax, t1/2 등을 살핀다.
투여방법은 투약 전 최소 10시간 금식 및 최소 1시간 물 금지 후, 임상시험용 의약품 투여일 오전에 임상시험용의약품 1정을 경구 투여한다. 시험대상자는 물 약 150mL와 함께 임상시험용의약품을 통째로 삼켜야 하며, 삼키기 전에 약물을 씹지 않아야 한다.
◆환자선정방식 스크리닝 방문 시 체질량지수(BMI) 측정 결과가 18kg/m2 이상 30 kg/m2 이하에 있는 자나 임상시험용의약품의 흡수에 영향을 줄 수 있는 위장관계 질환이나 위장관 절제술의 병력이 없는 자, 임신이 아닌자 등이 선정된다.
제외대상은 약물남용의 과거력이 있거나, 소변약물 검사에서 남용 약물에 대하여 양성 반응을 보인 자나 수유부, 예상 첫 투약일로부터 10일 이내 임상 시험에 지장을 줄 우려가 있는 약물 복용자, 예상 첫 투약일로부터 7일 이내 일반의약품, 건강기능식품, 비타민을 섭취한 자 등은 참여할 수 없다.
◆시험책임자 임상시험 실시기관은 3곳으로 임상약리학과 교수들이 책임자로 나선다.
길병원 신동성 교수를 비롯해 충북대병원 황준기, 서울대병원 이승환 교수가 그 안전성 등을 살핀다.
암환자 증가세에 따른 개인 맞춤형 항암제 개발이 속도를 내면서 규제기관도 그에 발맞춘 품질평가법 마련에도 주목하고 있다.
식약처는 내년부터 3년간 9억6000만원의 연구예산을 편성해 '환자 개인의 종양 특성에 맞춘 신생항원 기반 맞춤형 항암제의 품질 평가법'을 마련한다. 이를 위해 매년 3억2000만원을 투입한다.
식약처는 이번 연구의 경우 인구 고령화에 따른 암환자의 증가, 정부 및 기업의 항암제 분야 투자확대 등으로 항암제 시장이 급성장하고 있으며 특히 전장유전체 분석 및 in-silico 기반 예측 기술 등 과학의 발전에 따라 환자 개인의 종양 특성에 맞춘 개인 맞춤형 신생항원의 항암제 개발이 가속화되고 있다고 판단했다.
여기서 신생항원은 종양세포에서 발생하는 돌연변이에 의해 암세포에서 새롭게 생성된 종양특이적 항원으로, 전달 플랫폼을 이용하여 인체에 투입하면 면역시스템을 활성화함으로써 항암 효과를 나타낸다.
이에 식약처는 개인 맞춤형 신생항원을 이용한 세포·유전자치료제의 과학적 평가를 위해 신생항원의 선별 기준 평가 시험법 등 품질평가 기반의 선제적인 마련이 필요하다고 판단, 연구 진행을 추진하게 됐다.
세부 연구내용을 보면 1차년도인 내년에는 신생항원 기반 개인맞춤형 항암제 연구개발 동향 조사·분석을 추진한다. 신생항원 예측 알고리즘 및 주요 선별방법의 국내·외 사례 조사와 신생항원 기반 개인맞춤형 항암제의 국내·외 개발 및 규제 동향, 개인 맞춤형 신생항원 기반 항암제 연구동향 정보집을 마련하게 된다.
또 신생항원 기반 개인맞춤형 항암제의 품질평가 항목을 도출한다. 신생항원 기반 항암제의 전달 플랫폼별 품질 평가 시험법 등 항목을 선정하는 것이다. 여기에 종양 특이적 신생항원 후보물질을 선정한다. 다양한 신생항원 세트 구성 후보군을 제안한다.
이밖에도 후보군 신생항원 대상 확인시험법 확립 및 검증에 나선다. 신생항원 염기서열 분석을 통한 확인시험 등을 마련한다.
신생항원 관련 전문가 풀 확보 및 자문단 구성·운영(1∼3차년)해 연구내용의 타당성 확보를 위한 전문가 자문을 하게 된다.
2025년인 2차년도는 신생항원 기반 항암제 전달 플랫폼 제조에 뛰어든다. 바이러스벡터, mRNA 등 신생항원 전달 플랫폼 제조에 나서는 것으로 다양한 세트의 후보군 신생항원에 적절한 플랫폼으로 선정이 가능하다.
이와함께 신생항원 기반 항암제의 특성 분석 등 품질평가를 수행한다. 신생항원 기반 항암제의 발현양 및 안정성 평가하게 된다. 탑재된 신생항원에 대해 HLA 결합력 등 품질평가한다.
마지막 해인 2026년 3차년도에는 다양한 세트의 후보군 신생항원 기반 항암제의 품질 비교를 통한 품질 시험시 고려사항을 도출한다. 신생항원 기반 항암제의 발현양, 안정성 및 HLA 결합력 등 비교연구와 신생항원 기반 항암제의 품질평가 고려사항을 만든다.
뿐만 아니라 개인맞춤형 신생항원 치료제 품질평가 시험법 확립에 나선다. 확인시험 및 특성분석에 대한 분석법 SOP 마련 등이다.
식약처는 이번 연구사업을 통해 "개인맞춤형 신생항원 치료제 개발을 위한 시험법 마련하고 신생항원 기반 항암제 평가 정보집을 마련하게 된다"고 밝히고 이는 개인맞춤형 신생항원 유전자치료제 개발시 활용하게 될 것이라고 덧붙였다.
병원약학분과협의회 종양약료분과는 지난 4월19일부터 5월4일가지 항암주사제 조제로봇 사용실태조사를 통해 그 현황을 분석해 최근 공개했다.
실태조사에 따르면 전국 12개 병원이 현재 항암주사제 조제로봇을 설치해 운영중이며 실제 가동시간은 일평균 6.7시간이었다. 9개 병원은 점심시간에도 가동하고 3개 병원은 점심시간중 가동을 중단했으며 토요일 5개병원이, 휴일은 3개 병원이 가동했다. 미가동 사유는 당직인력부족, 조제건수 고려시 필요하지 않거나 로봇 오류 바랭 시 대처 어려움 등이었다.
평일 기준 평균 전체 항암제 조제량의 24%를 조제했으며 성분명 기준 평균 16개 약품을 등록해 조제했다. 다빈도 조제약품은 대장암치료제 사용되는 '옥살리플라틴(oxaliplatin)', 유방암, 난소암 등에 대한 알칼로이드계 항암제인 '파클리탁셀(pacilitaxel)', 결장암이나 유방암, 위암에 쓰이는 '플루오로유라실(fluorouracil)', 비소세포폐암이나 췌장암, 담도암 등에 사용되는 '젬시타빈(gemcitabine)', 난소암 및 전이 비소세포폐암에 쓰이는 '카보플라틴(carbpplatin)' 등이었다.
특히 항암주사제 조제로봇 도입의 장점은 항암제 노출 감소로 직원 안전 강화, 근골격계 부담감소 및 찔림 사고 감소 등 직원 근무환경 개선, 높은 제조 정확도로 환자안전 강화 등이 꼽혔다.
이밖에 로봇설치전 준비사항은 수액 병을 팩으로, 수액 볼룸 변경 등 항암프로토콜 변경, 저함량 제형 사용 중단하고 함량 단일화, 수액회사 제한, 조제실 공간 확장, 로봇관련 전산 개발 등이었다.
연구자들은 이와 관련 "지난 2015년 국내 첫 도입을 시작한 항암주사제 조제로봇은 운영시 항암제 노출 감소와 근골격계 부담감소 등 직원 안전과 근무환경 개선에 효과가 있었다"면서 "매뉴얼 조제시 발생할 수 있는 휴면 에러를 최소화해 환자안전 강화에도 도움을 주고 있다"고 밝혔다.
이어 "이번 실태조사가 항암주사제 조제로봇 신규 도입 예정인 병원뿐만 아니라 기존 운영 중인 병원에도 보다 효과적으로 운영하는 데 도움이 될 수 있을 것"이라고 기대했다.
한편 해당 연구에는 종양약료분과 최승원, 김보라, 김성환, 김정현, 성예원, 안진서, 윤희영, 이누리이소회, 전혜원, 조희련, 천주향, 홍소연 등 12명이 참여했다.
질병청, 내년 예산안 260억7천만원...올해보다 34% 감액 확정 안된 본인부담상한액 초과분 건보부담 전제로 편성
정부는 건강보험가입자 저소득층(기준 중위소득 51~120%) 희귀질환자에게 의료비(본인부담금)와 간병비, 장애인 보장구 구입비 등을 지원하는 '희귀질환자 의료비지원사업'을 수행하고 있다. 재원은 건강증진기금을 통해 충당한다.
질병관리청은 이와 관련 내년도 예산안으로 260억7천만원을 편성해 국회에 제출했다. 올해 395억500만원 대비 34%나 줄어든 액수다. 그렇다면 질병청은 희귀질환자가 의료비지원사업을 대폭 축소한 것으로 봐야 할까.
국회 보건복지위원회 소속 정경윤 전문위원이 작성한 질병청 '2024년도 예산안 및 기금운영계획안' 검토보고서를 보면, 질병청은 본인부담상한액을 초과하는 부분을 건강보험재정에서 부담하는 걸 전제로 해당 예산을 편성했다. 아직 확정되지도 않은 걸 미리 예단해 예산에 반영한 것이다.
상황을 구체적으로 설명하면 이렇다. 희귀질환자 의료비지원사업 중 의료비 지원대상은 건강보험 본인부담상한액이다. 2013년 제도가 변경되면서 전액 국고에서 지원하고 있다.
가령 본인부담상한액이 연 1천만원인 희귀질환자가 졸겐스마주를 투약받았다면, 재원부담은 건보재정 18억원, 국고(사업비) 2억원, 환자부담 0원이다.
문제는 지원비용이 큰 폭으로 증가하면서 미지급금이 매년 발생하고 있고, 고가약제 등의 등장으로 그 규모가 더 커질 우려가 발생하고 있다는 데 있다.
이에 정부는 희귀질환자 의료비지원사업을 안정적으로 추진하기 위해 본인부담상한액 초과분을 건강보험재정에서 부담하도록 재원분담 구조를 개선하기로 하고 현재 보건복지부, 기획재정부, 건강보험공단 등이 협의 중이다.
협의가 잘 끝나 본인부담상한액 초과분을 건강보험재정에서 부담하게 되면 앞서 졸겐스마주를 투여받은 환자의 재원부담은 건보재정 19억9천만원, 국고(사업비) 1천만원, 환자부담 0원으로 바뀌게 된다.
질병관리청이 34%나 관련 사업 예산을 축소 편성한 것 내년부터 재정분담 구조가 이렇게 변경되는 걸 전제로 한 것이다.
관련 법률안은 국민의힘 이종성 의원 등이 대표 발의해 현재 국회 계류 중이다.
이에 대해 정 전문위원은 "건강보험 재정 건정성에 대한 불확실성이 제기되는 상황에서 국가부담을 낮추면서 건강보험 재정 부담은 증가하게 되는 본인부담상한제 적용에 따른 재원부담 변경 추준이 적절한지에 대해서 검토가 있어야 한다"고 지적했다.
신설 기획'약의 빛과 그림자'는 약을 생산하고 유통, 소비까지 다양한 절차와 관리로 안전하게 환자에게 투여되고 있다고 해도 여전히 약의 부작용에 노출돼 고통받는 환자가 존재하고 있어 조금이나마 도움이 되고자 정보제공 차원에서 준비했다.
다만 약의 효능에 가려 보이지 않았던 부작용 등 주의사항에 초점을 두고자 한다. 치료를 위해 사용해야 하지만 그에 따른 반작용에 보다 관심을 갖고 '적정'하게 사용될 수 있도록 보건의료현장에 자칫 놓칠 수 있는 내용을 다시금 되뇌이고, 최종사용자인 환자 스스로도 약을 복용시 꼼꼼하게 확인할 수 있도록 약의 허가 정보를 간결하게 정리하고자 한다.
그 열일곱번째, 대한약품공업의 '대한에피네프린주사액'와 '대한디-만니톨주사액20%'에 대해 잠시 살펴보는 시간을 갖고자 한다.
■대한에피네프린주사액
대한에피네프린주사액은 지난 1969년 허가된 에피네프린제제이다. 기관지 천식 발작의 완화, 혈청병-두드러기-맥관신경성 부종의 증상 완화, 약물에 의한 쇽-심정지의 보조치료, 국소마취제 효력 지속에 쓰이는 약물이다.
지난 2017년 11억원의 생산실적을 그린 이후 2018년 17억원, 2019년 15억원, 2020년 16억원, 2021년 17억원 이상을 공급한 바 있다.
당뇨병이나 폐렴-객혈 위험 환자 투여금지
심정지, 심실세동, 뇌출혈, 폐부종 등 이상반응
<사용상의 주의사항>
▶투여금지=뇌동낵 등 동맥경화증 환자나 기질성 심질환, 심확장, 고혈압, 기지렁 뇌손상, 만성 코카인 중독, 정신신경증, 갑상선기능항진증 환자는 투여해서는 안된다. 여기에 당뇨병이나 폐렴 또는 객혈 위험 환자, 분만환자, 심인성-외상성-출혈성 쇽 환자, 크롬 친화 세포종, 중증신기능 장애, 전립선 선종, 폐성심 환자등은 투여를 금해야 한다.
▶신중투여=교감신경 효능약에 과민증이 있는 환자나 중증 부정액 환자, 만성 기관지 천식, 관상 동맥기능부전, 허혈성 심질환, 폐부종, MAO 저해제 투여환자, 임부-소아-고령자, 척추마취 실시한 환자 등은 투여시 신중을 기해야 한다.
▶이상반응=심계항진, 심근허혈, 스트레스 심근병증, 때때로 흉내 동통, 빈맥, 부정맥, 심계항진, 안면홍조, 창백, 혈압이상상승, 협심증, 중대한 이상반응으로 심정지, 심실세동, 급격한 혈압상승 및 중증 고혈압에서 야기된 뇌출혈, 폐부종이 나타날 수 있다.
또 두통, 어지러움, 불안, 진전, 구역, 구토, 호흡곤란, 장기연용시 안검, 결막의 색소침착, 비루관(鼻淚管)의 색소침착에 의한 폐쇄, 무수정체안 환자에 연용시 황반부의 부종, 미소출혈, 혈관경련, 때때로 결막, 안검, 눈 주위 등의 과민증상, 결막충혈, 안통, 드물게 장기연용시 각막의 색소침착이 나타날 수 있다.
이밖에도 국소에 반복 주사할 경우 혈관수축작용으로 주사부위에 괴사, 손 또는 발에 에피네프린을 실수로 투여했을 경우 말초허혈증, 대퇴에 에피네프린 주사 후, 괴사성 근막염 및 클로스트리듐에 의한 근괴사(가스 괴저)와 같은 중증 피부 및 연조직 감염 사례가 드문 빈도로 보고됐다.
▶상호작용=할로탄 등의 할로겐 함유 흡입마취제와 병용투여시 빈맥, 심실세동, 급성 폐부종의 위험성이 증가하며 항정신병약(리스페리돈, 페노치아진계 약물(예:퍼페나진, 클로프로마진 등), 뷰틸로페논계 약물(예:할로페리돌, 브롬페리돌 등) 등), 알파 차단제와 병용투여시 이 약의 혈압상승작용의 반전에 의해 저혈압이 나타날 수 있으므로 병용투여하지 않는다.
여기에 이소프레날린 등의 카테콜아민계 약물, 프로테레놀 등의 에피네프린 효능약과 병용투여시 심부정맥이나 경우에 따라서 심정지를 일으킬 수 있으므로 소생 등의 위급 상황 이외의 경우에는 병용투여하지 않으며 강심배당체(디기탈리스, 퀴니딘 등), 이뇨제, 항부정맥제(디곡신 등) 복용 중 에피네프린 병용투여시 심장 부정맥(이소성 부정맥, 심실세동 등) 발생 여부에 대해 주의한다.
이외에도 갑상선제(치록신 등)와 병용투여시 관부전 발작이 나타날 수 있으며 프로프라놀롤 등의 비선택성 베타차단제와 병용투여시 혈압상승, 서맥이 발생할 수 있으며, 이 약의 기관지 확장효과를 억제되며 인슐린 등의 혈당강하제와 병용투여시 혈당강하제의 작용을 감소시킬 수 있어 주의해야 한다.
■대한디-만니톨주사액20%
대한디-만니톨주사액20%는 지난 1971년 허가된 디-만니톨제제이다. 수술중, 수술후, 외상후의 급성신부전의 예방 및 치료와 약물중독시의 배설촉진, 두개내압 강하 및 뇌용적의 축소가 필요한 경우, 안내압 강하가 필요한 경우에 사용된다.
이 약은 지난 2017년부터 2021년까지 매년 5억원대의 생산실적을 기록하고 있다. 대한약품공업은 동일제제에 디-만니톨주사액25%와 15%를 함께 내놓고 있는데 전자는 2017년과 2018년 1억원대를, 그 이후 2019년부터는 몇 천만원을 공급했고 후자는 2017년과 2018년 4억원대를, 2019년 3억원, 2020년 다시 4억원대, 2021년 3억원가량 시장에 공급했다.
심부전-대사성 부종-무뇨 환자 등 투여금지
협심증, 공포신증, 요폐, 다뇨증 등 이상반응
<사용상의 주의사항>
▶투여금지=급성 두개내 혈종-뇌출혈이 있는 환자나 중증의 울혈성 심부전 환자, 탈수환자, 수분 및 전해질 불균형 상태의 환자, 폐부종·폐울혈 환자, 대사성 부종환자, 무뇨 환자, 긴장성-과다 긴장성 환자, 시험주입 이후 지속되는 핍뇨증-무뇨증 환자, 중증 혈량저하증 환자는 투여해서는 안된다.
▶신중투여=요폐 또는 당뇨병성 신증 등의 신기능 장애 환자나 전신성 질환(심질환, 간질환 등)에 따른 신기능이 저하된 환자, 특히 신부전 환자의 경우 가능한 한 만니톨 주입 용액의 반복 투여를 피하는 것이 바람직하다. 두개 손상 환자나 12세 이하 소아, 임부, 고령자, 고혈량증 환자도 신중 투여 대상이다.
▶이상반응=드물게 흉부압박감, 협심증, 빈맥, 고혈압 또는 저혈압이, 드물게 두통, 구역, 구토, 어지러움, 대량투여에 따른 급성신부전, 비가역적 공포신증, 요폐, 요산뇨증, 과량투여시 급성 핍뇨성 삼투압성 신부전, 질소혈증, 무뇨, 혈뇨, 감뇨증, 다뇨증이 나타날 수 있다.
이와함께 체액, 전해질평형실조, 중증의 알레르기 반응, 심장정지, 호흡곤란, 발한, 기침, 근육통, 발진, 가려움증, 전신통증, 불편감 또는 아나필락시가 나타날 수 있으며 대사성 산증, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증, 혈량저하증, 말초부종, 고용량 투여시 중추신경계 독성, 정맥염, 염증, 통증, 발진, 홍반, 가려움증, 혈관외유출 관련 부종 및 구획증후군, 무력증, 권태감, 혼수, 발작, 혼동, 반동 두개내압증가 등이 보고됐다.
기타 드물게 오한, 때때로 구갈, 구강건조, 탈수증상, 비염, 시력불선명, 배뇨장애, 배통(back pain), 두드러기, 일시적 근강직, 혈전성 정맥염, 현기증, 정신착란, 빈맥, 열, 경련, 졸음, 탈수, 고나트륨혈증 등이 나타날 수 있다.
▶상호작용=전해질이 함유되지 않은 만니톨과 혈액을 함께 투여해서는 안된다. 만니톨 치료는 신장에서 배설되는 약물의 배설을 증가시키고 치료 효과를 감소시킬 수 있다. 리튬과 만니톨 병용 투여시 처음에는 리튬 제거가 증가 할 수 있지만 환자가 저혈량증 또는 신손상을 일으킬 경우 리튬 독성의 위험이 증가할 수 있다. 리튬을 투여받는 환자의 경우 이 약으로 치료하는 동안 리튬 용량을 유지하는 것을 고려해야 한다.
신독성제(예: 사이클로스포린, 아미노글리코시드)와 만니톨의 병용은 신부전의 위험을 증가시킬 수 있으며 신경독성제(예: 아미노글리코시드)와 만니톨의 병용은 신경독성제의 독성을 강화시킬 수 있다. 만니톨 투여와 관련된 전해질 불균형 발달은 이러한 불균형에 민감한 약물(예: 디곡신, QT 간격을 연장시키는 약물, 신경근 차단제)을 투여받은 환자에서 심장 부작용을 일으킬 수 있다.
▶임부-수유부-고령자 투여=임부의 경우 치료상의 유익성이 위험성을 상회할 때 투여하며 수요부에는 투여하지 않는다. 고령자의 경우 투여 전 환자의 신장, 심장 및 폐 상태 및 정확한 체액 및 전해질 불균형을 평가한 후 진행해야 한다.
고장형태 및 영향분석기법인 환자 안전을 위한 FMEA(Failure Mode Effect Analysis) 방법을 도입해 응급실내 의약품 투여오류를 줄인 사례가 있어 주목된다.
인천사랑병원 QI실(연구자 김다현, 박소연)은 최근 처방이 케타민주 1.6ml 근육주사였지만 아티반 0.8ml 1M을 투약할 뻔한 사고가 발생, 동일 사건 발생시 적신호로 진행할 가능성이 있어 응급실 향정신성의약품 주사제 프로세스에 대한 FMEA를 시행, 그 결과를 공개했다.
시행에 앞서 응급실 향정신성 의약품 투여 프로세스와 밀접한 약제팀과 간호부, FMEA 전문가 QI실 직원간 다학제팀을 구성, fish bone을 통한 근접원인과 근본원인을 분석해 개선활동에 나섰다.
개선활동은 관련 부서 직원 교육과 응급실 향정약 주사제 투약 프로세스 단계별 변경 및 추가가 이뤄졌다.
여기서 투약 프로세스는 약국에 약품 수령 요청단계시 '약국에 향정약 주사제 바코드 제출해 약품수령 요청'하도록 프로세스를 변경했다. 또 향정약인수인계확인노트, 향정약 처방전, 실제 재고량 재확인 항목 추가 등 약품 불출 단계에 3가지 항목 재확인 프로세스를 추가했다.
아울러 '약 불출 이상시 선임에게 확인' 프로세스도 추가했다.
약 불출 환경도 개선했다.
같은 장소에 보관하는 '케타민주사'와 '아티반주사'의 이미지를 약품 보관장소에 부착하고 처방전과 라벨에 케타민주는 영문으로, 아티반주는 한글로 약품명 출력돼 구별되도록 했다.
이와함께 냉장고 금고내 다른 색깔의 바구니를 이용해 보관하고 투약 창구에 준수사항 부착해 절차를 누락하지 않도록 환기시켰다.
연구진은 "이같은 개선활동으로 인해 지난해 10월 이후 올해 상반기까지 동일한 유형의 환자안전사고 발생 건수는 없었다"면서 "고장유형별 발생 가능성, 심각성, 발견 가능성에 대한 점수인 RPN점수와 CI도 크게 낮아졌다"고 밝혔다.
또 "하반기에도 지속적인 모니터링을 통해 개선활동 효과를 확인할 예정"이라며 "투약 관련 환자안전사고 발생이 감소할 수 있도록 개선방법을 찾고 적용, 환자안전 문화 정책을 위한 노력이 필요하다"고 강조했다.
이는 지난 7월 의약품 임상시험계획(변경) 승인 검토서 작성기준 개정에 이어 임상시험용의약품 품질 가이드라인 개정을 통해 추진됐다.
권오석 식약처 첨단의약품품질심사과 연구관은 지난 10일 열린 의약품 규제 선진화를 위한 글로벌 허가심사 교육에서 '임상 품질심사 국제조화를 위한 심사 개선방안'에 대해 자세히 설명했다.
다음은 권 연구관이 소개한 품질 자체관리 대상 확대 개선사항이다.
▶제조원=제조원 추가 변경 중 제조방법 및 규격 변경 없는 동일 업체의 제조소 추가나 단순 명칭 변경, 품질 및 안전성 사유가 아닌 제조원 또는 실험실 삭제, 동일한 시험방법 이전 관련 실험실 변경 또는 추가시 자체 관리 대상이다.
▶제조방법=원료약의 경우 품질에 영향 없는 PP 및 IPC기준 완화, 품질에 영향 없는 제조단위 확대와 특성 변화, 안전성 사유가 아닌 경우 IPC 추가 또는 기준 완화, 정제 공정의 반복 등 재가공이 추가됐다.
또 임상시험용약의 경우 품질에 영향을 미치지 않는 동일 공정 또는 공정 파라미터 변경, 표준 제조방법에서 10배 이하인 제조규모는 자체관리 대상이다.
▶조성 및 첨가제(임상시험용약)=눈가림에 영향이 없는 정제의 인쇄, 각인 등 식별 표시 변경이나 의약품 성능에 영향을 주지 않는 첨가제 규격 변경, 기승인된 시험방법의 경미한 변경이나 공정서 준수를 위한 업데이트 등 첨가제 시험방법 변경도 자체변경관리에 포함됐다.
▶규격=안전성 사유가 아닌 시험기준 강화, 안전성 또는 변이원성 불순물 사유가 아닌 시험항목 추가, 공정서 개정에 따른 시험항목 추가나 삭제, 대체의 경우 자체변경관리 대상이다.
▶시험대상=감도, 정밀성 및 정확도 향상 등 개발단계에 따른 동일 시험벙밥 개선이나 기준 유사-강화시 동일 시험방법 개선, 공정서 개정에 따른 시험방법 변경은 자체변경관리로 하면 된다.
▶표준품 및 용기-포장=이전 확립된 표준품과 동일한 신규 표준품이나 일차 포장 재질 동일, 품질 동등이상 등 용기 공급업체 변경도 자체변경관리에 들어간다.
▶안정성=기승인된 안정성 계획에 따른 사용기한-재시험기잔 연장, 제조과정 문제 또는 안정성 우려가 아닌 사용기간 축소, 보다 제한적인 보관조건 변경, 외삽 조건 및 연장안 변경이 없는 안정성시험 중간시점 추가, 사용기간 변경이 없는 시험결과 업데이트가 자체변경관리 대상이다.
▶기타=배치 정보 업데이트나 단순 오기 정정, 제조 및 품질관리상의 실제 변경이 없는 문구 수정도 자체변경관리 대상이다.
이밖에도 다빈도 질의응답도 소개됐다.
임상시험용약 제조원 관련 모든 변경은 변경승인 대상이며 원료의약품 제조원의 단순변경은 경미한 변경으로 관리가 가능하다.
또 자료 사용 허여서를 제출한 경우 품질 제출자료가 면제된다. 다만 허여서 중 '추후 변경내용 포함' 명시가 필요하다.
국내외 시판약을 대조약이나 시험약, 병용약으로 (변경)신청하는 경우 시판약 사용의 타당성이 인정되는 경우 품질 제출자료 면제가 가능하다. 다만 합성의약품에 한해서다.
아울러 변경승인 신청시 신청사항 및 관련된 자체 변경관리 이력을 포함한 품질자료 제출이 돼야 하며 변경대비표에 자체 변경관리 해당사항이 추가돼야 한다.
최근 몇 년사이 백신 등 생물학적제제를 배송중 상온에 노출되는 등 품질 논란이 제기된 가운데 정부가 이같은 일렬의 문제를 해결하기 위해 체계적인 관리방안 마련에 나서고 있다.
식약처는 올해 마련된 '바이오의약품의 보관, 수송시 온도관리 개선 방안'의 연착륙을 위해 내년에도 1억원의 예산을 추가투입해 대표 품목을 이용한 모의실험과 검증방법을 도출한다. 바이오의약품 수송설비 검증방법(안)을 마련하고 모의실험을 수행하고 수송중 일시적 온도변화 발생에 대한 영향 평가(안) 등을 개발하고 모의실험을 하게 된다.
구체적으로 보면 국내 환경을 고려한 거리, 시간, 온도 등 다양한 측면의 검증방법(안) 마련하게 된다. 계절별 기온, 통상적 유통거리, 수송시간, 운송수단(차량 등), 운송처 개수(단일 운송처 배송인지 여러 건을 한번에 배송하는지 여부 등), 운송 중 수송설비의 개폐 등을 고려한 검증을 하는 것.
이는 선정된 주요 요소별 제품에 미치는 영향 분석과 이를 반영한 검증 방법을 마련하고 설비의 온도 모니터링 위치, 방법, 적합 판단 기준(예시) 등을 제시하게 된다.
도 제품 저장온도(냉장, 냉동, 실온 등)에 따른 검증 방법을 마련하고 제품의 특성별 대표품목 선정 및 검증방법의 모의실험 수행해 실험결과를 내놓게 된다.
또 바이오의약품의 수송 중 일시적 온도변화 발생에 대한 영향 평가(안) 등 개발 및 모의실험도 함께 이뤄진다.
일시적 온도변화에 따른 품질에 미치는 영향 검증방법을 개발하는 것. 안정성 시험과 Mean Kinetic Temperature 계산법 등을 비롯해 제품 특성별 대표품목으로 검증방법의 모의실험 수행, 그 결과를 비교분석하게 된다.
식약처는 이번 실증연구를 통해 바이오의약품의 보관, 수송 중 온도품질관리 효과 제고를 통한 안전한 의약품 유통 기반을 구축할 것이라며 '생물학적 제제 등의 제조·판매 관리규칙' 및 '생물학적 제제 등의 보관 및 수송에 관한 규정' 개정에 따른 요구사항에 대한 업계의 이해를 돕고, 부담이 완화되는 효과를 기대했다.
이번 연구는 바이오의약품 안전관리 정책 수립 및 제도 개선과 생물학적 제제 등 보관 및 수송 관리 가이드라인 개정에 사용될 예정이다.
지난 2021년 3월 도입된 완제약 중심 허가심사제도인 원료-완제 연계심사가 지속적으로 개선될 전망이다.
식약처는 그간 완제약 허가-변경 단계에서 DMF 검토와 관련해 완제약 심사기간이 장기화된다는 업계의 지적에, 심사자료 보완시 원료사에서 완제약 보완 폴더에 직접 자료 제출하고 완제 허가후 DMF 등록, 심사 보완 사항에 대한 원료-완제사 동시 통지 기능을 마련해 애로사항 해소에 나선 바 있다.
식약처는 지난 10일 열린 '의약품 규제 선진화를 위한 글로벌 허가심사교육 '의약품 심사 설명회'에서 향후 계획을 설명했다.
먼저 신속 공급 필요 완제약의 원료약 등록심사 자료 사전검토를 추진한다. 현재 품목 허가 전 DMF 등록자료를 조건부 사전검토 방안을 시험운영 중이다.
대상은 국가보건위기, 공급부족 우려 등 신속한 공급이 필요한 의약품의 주성분인 아세트아미노펜, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 록소프로펜, 펠루비프로펜 등이다.
다만 요건은 완제약 제조원에서 신청하고 한번에 1개의 주성분, 1개의 DMF 신청하면 가능하다. 복합제의 경우 각 주성분마다 별도의 사전검토 신청이 가능하다.
식약처는 시범운영 중 발생하는 문제점 등을 보완하고 심사인력을 고려해 추후 대상을 확대할 계획이다.
또 심사 효율성 강화와 보완사항을 줄이도록 하겠다고 밝혔다.
유전독성 불순물과 관련, 제출자료를 명확화한다.
국내 기허가-신고된 바 있는 품목의 원료약으로 제조공정 변겨이 발생하지 않은 경우 유전독성 자료 면제를 추진하며 자료 및 문헌검색을 통해 위해평가를 수행한 경우 QSAR 리포트 생락이 가능하도록 할 예정이다.
여기에 공인된 표준품과의 IR, UV 분석자료 제출시 그 외 기기분석자료 생략하고 pH, 해리정수, 분배계수, 분배비, 선광도 등 문헌자료를 인정한다. 용해도, 융점 및 열분석치는 기허가 품목의 원료약 자료 및 문헌 등에서 확인되는 결과와 상이하지 않은 경우 실생산 1배치 자료 인정한다. 다만 결정다형 이슈 및 중합체 형태의 고분자 원료 등 필요한 경우는 제외한다.
아울러 첨가제 규제 설정근거자료로서 시험성적서 요구 면제도 이뤄진다. 공정서 규격의 경우 세부규격 확인이 필요한 경우만 성적서 요청, 별첨규격 첨가제는 기허가 사용례를 기준설정 근거로 인정할 방침이다. 별첨규격 첨가제는 기허가 사용례를 기준설정근거(밸리데이션 자료)로 인정한다.
이밖에도 금속불순물 분석결과에 따라 기준 미설정시 LOD, LOQ 요청 면제된다. 이는 개개 금속불순물의 실측치가 허용기준 30% 이내임을 확인할 수 있는 자료로 인정된다.
